鼬预料到，一旦佐助杀死自己后堕落，企图对木叶进行报复时必会与鸣人交战，为了追求强大的力量。
佐助一定会移植自己的万花筒写轮眼，到那个时候乌鸦就会出现，对佐助施展别天神・守护木叶，强行改变佐助的意志。
佐助杀死大蛇丸后成立了蛇小队，目的是杀死宇智波鼬。在身患重病，身体濒临极限的情况下，鼬与佐助约定。
三日后与佐助交战，期间应鬼鲛的请求与其切磋，使用幻术迷惑鬼鲛击败幻术中的自己。
与佐助交战中，鼬根本没有将佐助置于死地的想法，他早已想到了佐助会如何应对自己，只是为了令佐助摆脱大蛇丸的咒印束缚而假装要挖其眼睛。
临死前他将佐助逼到了极限，在佐助的杀手锏-麒麟放出来后使用须佐能乎成功抵挡了这一招，之后佐助精疲力竭。
体内的大蛇丸趁机占据佐助的身体，刚好正中了鼬的下怀，遂用十拳剑将大蛇丸成功封印。
之后用天照烧死了大蛇丸化身的白蛇。之后微笑着点了下弟弟的额头，并且请求佐助最后一次原谅他。
他是为了向死在自己手中的宇智波族人赎罪和维护宇智波一族最后的名誉而选择背负一切死在佐助手中。
鼬不仅在佐助的眼中设置了转写封印天照来防范宇智波带土，而且微笑着死在了佐助面前，让佐助达成了开启万花筒写轮眼的条件。
鼬死后，眼睛被追求力量的弟弟佐助移植而形成新的永恒万花筒写轮眼。
第四次忍界大战时期，鼬被药师兜用“秽土转生”复活，和被秽土转生复活的长门一起行动。
在战场上与鸣人相遇，借助之前交给鸣人的力量“守护木叶”脱离了秽土转生的控制。询问鸣人佐助的动态并安心地把佐助托付给鸣人，并且帮助鸣人和奇拉比封印了长门。
面对获得了力量开始想要靠自己解决一切的鸣人，他告诫鸣人：“并不是成为火影的人就会被大家所认可，而是被大家所认可的人才能成为火影。”成为了鸣人又一位人生导师。
之后鼬决定亲自去阻止秽土转生，在路上与佐助相遇，被佐助问到关于自己的真相。
后来鼬和佐助联手在洞穴中对抗兜，兄弟羁绊再现。兜一直在挑拨佐助与鼬之间的关系，希望佐助站到自己这边来，鼬叫佐助不要听兜的，并说了最感人肺腑的一句话。
“不论村子有多么黑暗，有多少矛盾，我都是木叶的宇智波鼬。”
在战斗中，鼬向兜施展了与“伊邪那岐”对应的另一个究极瞳术――决定命运的“伊邪那美”，使兜陷入永恒轮回的命运之中，
同时鼬也希望能够通过伊邪那美拯救兜的命运。
并利用幻术月读得知解除秽土转生的方法，因而解除了秽土转生。